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    公开号:WO1980002798A1
    申请号:PCT/JP1979/000154
    申请日:1979-06-18
    公开日:1980-12-24
    发明作者:Y Uemura；S Funakoshi；M Nagatomo；T Suyama
    申请人:Green Cross Corp；Y Uemura；S Funakoshi；M Nagatomo；T Suyama；
    IPC主号:A61K47-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書 抗 ト 口 ン ビ ン製剤及びその製法
    [0002] .' 技術分野 . ■
    [0003] 本発明は人由来抗 ト ロ ン ビ ン - ΙΠを主成分と して凍 結乾燥した抗 ト 口 ン ピ ン製剤及びその製法に関する も のである。
    [0004] 背景技術
    [0005] 血液の凝固作用を有する ト ロ ン ピ ン がフ ィ ^ リ ン に 作用 して フ イ リ ンモ ノ マ ーを作 り 、 このも のが重合 する こ とに よ り 網目 状の フ イ リ ン糸が形成され、 同 時に こ の中に血球が抱込ま れて血栓を生じ、 止血する こ とは広 く 知られている。
    [0006] ト ロ ン ビ ンは通常は不活性なプ ロ ト ロ ン ビ ン と して 生体内に存在しているが、 時に僅かずつ活性化されて ト ロ ン ビ ン と な る こ と も あ る。 しかし これらは生体内 に同時に存在する抗 ト 口 ン ピ ン類に よって中和'される の で、 直ちに凝固が起る こ と は い。
    [0007] しかし消耗性凝固異常症 （ D I C ) ゃ脱フ イ ブ リ ン 症 どでは、 生体内でのフ。 口 ト ロ ン ビ ン の活性化が異 常 に亢進し 、 抗 ト ロ ン ビ ン類に よ る 中和作用に打勝つ て凝固が起 り 、 生体内の随所に血栓が生 じる こと にな る
    [0008] 従って ！ I c な どの異常症は抗 ト ロ ン ピ ン作用を補
    [0009] ( OMPI 強する こ と に よ り 治療する こ とができ る。 ^体内にお いて抗 ト ロ ン ピ ン作用を有する も の と しては抗 ト ロ ン ピ ン - m ， フ ィ リ ン又はその分解産物、 び2— マク ロ グ ロ ブ リ ンな どがあ るが、 これらの中で抗 ト ロ ン ピ ン - ΠΙが最も強い作用を有し、 従って安定 ¾形 製剤化 される こ と が期待されて る。
    [0010] こ こ に抗 ト ロ ン ピ ン - m と は ト ロ ン ピ ンを不活性化 する物質であって、 人の全血、 血漿あるいは血清の中 から回収される。 凝固した血液から圧搾される血清に は この物質を含んでお り 、 このも のは純化した線維素 原を凝固し得ない。
    [0011] 抗 ト 口 ン ピ ン - ΙΠ の精製法と しては、 水酸化ア ル ミ ニ ゥ ム吸着法、 D E A E - セ ノレ ロ ー ス イ オ ン交換ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一法およびへパ リ ン セ フ ァ ロ ー ス吸着法 ( 特開昭 4 8 - 3 5 0 1 7 号公報 ） な どがある。 これ らの方法で得られた抗 ト 口 ン ピ ン - inの安定性をみる と、 液状では比較的安定ではあ るが、 一般的に蛋 白質 ¾ どの長期安定化に最も有効と されている凍結や凍結 乾燥ではむし ろ、 抗 ト 口 ン ピ ン - ΠΤは損失が大きい。
    [0012] 抗 ト ロ ン ピ ン - ] Πは液状ではあ る程度安定なため、 液状で製剤化する こ と も可能ではあるが、 液状の製剤 は長期間保存する と活性の低下をま ねき かつ 口 ッ ト に よっては不溶物を析生する どの欠点があるため好ま し く るい。
    [0013] こ の よ う に抗 ト ロ ン ビ ン - ΙΠの精製法は既にい く つ か報告されてい る も のの、 得られた ものを長期間安定 化させる方法が未開発であったため、 医薬と し ての製 剤化は未だ完成 されてい かった。
    [0014] 本発明者らは抗 ト ロ ン ビ ン - ΙΠの製剤化研究及び凍 結乾燥に ける安定化法の研究を続けた結果その安定 化剤を見い出し 、 安全でかつ長期間安定化された形で 抗 ト ロ ン ピ ン - Hiを主成分 と して凍結乾燥した抗 ト 口 ン ピ ン製剤を開発する こ とに成功し、 本発明を完成し た。
    [0015] 本発明の 目的は抗 ト ロ ン ピ ン - inを主成分と して凍 結乾燥 した安全で長期間安定 抗 ト 口 ン ピ ン製剤並び にその製造方法を提供する こ とであ る o
    [0016] 本発明の他の 目 的並びに利点は以下の記述に よ り 明 らかに されるであろ う 。
    [0017] 発明の開示
    [0018] 本発明に よ り 人由来の抗 ト π ン ピ ソ - inを含む安定 抗 ト 口 ン ピ ン乾燥製剤が提供され 、る
    [0019] 本発明 はまた蛋 白質、 糖類、 ア ミ ノ酸、 無機塩及び 有核酸塩 よ り 選ばれた少 く と も 1 種の安定剤の有効 量及び主成分と し ての抗 ト ロ ン ピ ン - mを含む抗 ト ロ ン ビ ン乾燥製剤を提供する。
    [0020] さら に本発明に よれば人由来抗 ト π ン ビ ン - UIの水 溶液を、 蛋 白質、 糖類、 アミ ノ酸、無機塩及び有.機塩か ら成る群から選択した少 く と も 1 種の安定剤の有効 量の存在において凍結乾燥する こ と を ½徵とする抗 ト ΟΜΡΙ n ン ビ ン乾燥製剤の製造方法が提供される。
    [0021] 本発明に用いられる抗 ト 口 ン ピ ン - ΠΙは公知のあら ゆ る方法に よ って精製されたも ので （ 純度 3 0 以上） あればよ く 、 抗 ト ロ ン ビ ン - ΠΙ 自体は特に限定される ものではない。
    [0022] 抗 ト 口 ン ピ ン - IEの凍結乾燥処理における安定化剤 は生理学的に受入れられる も のであって、 塩化ナ ト リ ゥ ム ， 塩ィヒカ リ ウ ム ， リ ン酸ナ ト リ ウ ム ， リ ン酸 カ リ ゥ ム ， 炭酸水素ナ ト リ ゥ ム等のよ う な無機塩、 ク ェ ン 酸ナ ト リ ウ ム ， ク ェ ン酸カ リ ウ ム ， 酢酸ナ ト リ ウ ム ， シ ユ ウ酸カ リ ウ ム等の よ う な有機塩、 アル ミ ン ， グ ロ ブ リ ン ， フ イ リ ノ ゲ ン ， ゥ ロ キナーゼ ， フ。 ラ ス ミ ノ 一ゲ ン ， ゼ ラ チ ン等のよ う な蛋 白質、 マ 二 ト ール ， グ ル コ ー ス ， サッ 力 ロ ー ス ， へパ リ ン等の よ う な糖類、 及びグ リ シ ン ， リ ジ ン等の よ う な ア ミ ノ酸が挙げられ る。 尚 これら安定化剤は抗 ト ロ ン ビ ン - m中に含有さ れる こ と のある肝炎 ゥ ィ ル ス の不活化加熱処理におけ る安定化剤の作用を も有する。
    [0023] 各安定化剤の有効量は抗 ト 口 ン ピ ン - nrの 1 重量部 に対して 0 . 1 〜 5 . 0 重量部を水溶液に含有させる こ と で十分である。 こ に例示した安定化剤の う ち蛋 白質、 糖類及びア ミ ノ 酸は製剤の賦形剤と も なるから、 他の 安定剤 と共用する と都合がよい。 お 2 種以上.の安定 化剤を混合して使用する場合において も 添加物の総量 がそれぞれ上記範囲内であればよ い。 こ れら の安定剤は相応する量を適当 濃度 と pHの抗 ト 口 ン ピ ン - ΠΙ水溶液に溶解する。 生成水溶液の濃度 は等張の 0.1 から 5 倍高張の範囲 と し、 よ り 好ま し く は等張濃度であ る。 水溶液の pHは 6.2 〜 9.0 に調整し、 5 特に pH 7 〜 8 に調整するのが好ま しい。
    [0024] 抗 ト ロ ン ピ ン - m及び会定化剤を含む水溶液は、 必 要があれば肝炎 ウ イ ルス の不活化加熱処理 （ ό 0 °C！、 1 0 時間 ） 或いは除菌^過或 はその両方を行った後、 包装単位に従 1,0 0 0 〜 1 0 0,0 0 0 単位の抗 ト 口 0 ン ピ ン - inを含むよ う に分注し、 こ の分注液を急速に 凍結荬燥し て粉末製剤 とする
    [0025] 得られた抗 ト 口 ン ピ ン乾燥製剤の組成は抗 ト 口 ン ピ ン - ΠΙの 1 重量部に対して 0.1 〜 5.0 重量部の安定化 剤を含有する。
    [0026] 15 本発明製剤を D I C ゃ脱フ ィ ザ リ ン症患者に適用す る際は、 注射用蒸留水に よつて抗 ト ロ ン ビ ン - EIの約
    [0027] 1 〜 1 0 wzv %溶液を調整し 、 よ り 好ま し く は生理的 に等張る塩濃度に調整して静脈内に投与す o m. は必要に応 じて適宜に選択でき る も のであ り 、 一般的
    [0028] 20 には包装単位に従って使用する。 本発明製剤は凍結乾 燥処理にお てその活性を少し も損失する こ と な く 、 経時安定性については 5 7 °Cで約 2 4 か月 間保存して も全 く 安定であ り 、 抗 ト ロ ン ビ ン - ΠΙを主成分とする 抗 ト ロ ン ビ ン製剤と して医療分野にお て極めて有益 こ し 4 ^ ο 本明細書及び請求範囲にお ^て抗 ト ロ ン ピ ン - 瓜の 力価は、 ト ロ ン ピ ン と試料と を 2 8 °Cで 5 分間反応さ せ、 これに フ ィ ザ リ ノ ゲ ンを加えた時に凝固時間が ど の程度延長されるかを測定し、 予め作成しておいた検 量線よ り その力価を算出した。 この時の単位の基礎は 正常人血漿を 5 ό ¾で S分間加熱処理し、 脱 フ イ リ ンを行った上清液の示す抗 ト ロ ン ピ ン活性を便宜上
    [0029] 1 0 0 単位 z ^と した。
    [0030] また本明細書及び請求の範囲中 W/ は水溶液単位 容量当 り の溶質の単位重量の百分率を示す。
    [0031] 発明を実施するための最良の形態 次に実施例及び実験例を挙げて本発明をさ らに詳し く 説明する。
    [0032] 実施例 1
    [0033] コ ー ン の冷ァノレ コ 一ノレ分画 feで得られた画分 IV- 1の ペー ス ト 1 0 を生理食塩水 1 0 0 に懸濁し、 硫酸 パ リ ゥ ム を 5 % に る よ う にカロえ 、 室温で 5 0 分 間攪拌し、 微量に存在する プ ロ ト ロ ン ピ ンを硫酸パ リ ゥ ム に吸着させて除去した o この上清液にポ リ ェ チ レ ンゲ リ コ ール 寺 4 0 0 0 を 1 5 になる よ う に加 え、 生じた沈澱を遠心分離して除き 、 さ ら に ポ リ ェチ レ ン ク、"1 リ コ 一ノレ f 4 0 0 0 を 5 ° にる る よ う に 加え、 生 じた沈 ¾ ¾ί ；¾ 'し、分離して回収し た。 こ.の沈澱 を冷生理食塩水約 2 0 ^ に溶解し、 予め調製 されたへ ノヽ0 リ ン セ フ ァ ロ 一ス の カ ラ ム へ注入し 、 抗 ト ロ ン ピ ン
    [0034] 0 PJ - HIを吸着させた。 この カ ラ ムを 0 ,4 M の塩化ナ ト リ ゥ ム溶液で洗浄して不純蛋 白を除いたの ち 、 2 .0 Mの 塩化ナ ト リ ヴ ム溶液を 力 ラ ム に流して溶出 し て く る部 分を抗 ト 口 ン ピ ン - ΠΙの画分と し て集めた。 収量は
    [0035] 5 1 0 1 04 単位であ り 、 出発原料の約 5 0 % の回 収率であった。 ·
    [0036] こ の よ う に し て得られた精製抗 ト 口 ン ピ ン - ΠΙの水 溶液をク ェ ン酸ナ ト リ ウ ム 0 . 5 v 及び塩化ナ ト リ ゥ ム 0 . 4 v に対して 1 夜透析を行い抗 ト ロ ン ピ ン - Π [ の 1 WZV 水溶液を調整し こ れ に 、 ヒ ト ア ル ^ ミ ン 1 WZV %を加え、滅菌した ミ リ ポア フ ィ ル タ ーを用い て除菌 過し、 5 0 , 0 0 0単位ずつ分注し、 凍結乾燥 を行って乾燥製剤と した。
    [0037] 凍結乾燥後の力価は 5 0 , 0 0 0 単位であ り 、 凍結乾 燥に よ る力価の損失は認められ かつた。 こ の も のは 5 7 °Cで 2 4 か月 間以上放置して も 力価の低下および 溶解性の悪化は全 く みられず、 極めて安定であった。
    [0038] ま た こ の凍結乾燥製剤を注射用蒸留水に溶解し、 5匹 の マ ウ ス 4 0 , 0 0 0 単位 Z 相当量を尾静脈 よ り 投 与 して 7 日 間観察を続けたが、 何ら異常は認められな かった。 ま た同 じ溶解液を家兎に 5 , 0 0 0 単位 Z 投 与して 2 4 時間観察したが、 体温の異常変化を認め かった。 .
    [0039] 実施例 2
    [0040] 正常人血漿 1 リ ッ ト ルを 5 ό °Cで 5 分間加熱処理し
    [0041] OMPI
    [0042] 、 WiPO~ て析出 して きた フ ィ ブ リ ンを遠心分離して除き 、 その 上清に硫酸パ リ ゥ ム を 5 W に加え 1 時間攪拌を行 つた。 遠心分離して硫酸パ リ ゥ ムを除き 、 この上清に モ ン ク ハ ウ ス （ Monkhous e ) らの方法を用いて水酸ィ匕 ア ル ミ - ゥ ムに よ る吸着を行'い溶出処理を経て準精製 抗 ト ロ ン ピ ン - EIを得た。 - こ の溶出液を 0.0 の酢 酸緩衝液で平衡化させた D E A E - セ ル ロ ー ス カ ラ ム へ注入し、 抗 ト ロ ン ビ ン - mを カ ラ ムへ吸着させた。 次に同 じ緩衝液でカ ラ ムを洗浄した後、 1 M の塩化ナ ト リ ゥ ムを用いて濃度勾配溶出操作を行い 、 抗 ト ロ ン ピ ン - HIの活性の高い部分を回収した。 収量は
    [0043] 1 04 単位であった。 こ の抗 ト ロ ン ピ ン - ΠΙの水溶液 にク ェ ン酸ナ ト リ ゥ ムを Ο.ό Mの濃度に加え、 PH 7.8 に修正した後、 肝炎 ウ ィ ル ス不活化のため ό 0 °Cで 1 0 時間の加熱処理を施し、 続 て 0.9 %塩化ナ ト リ ゥ ム溶液に対し 1 夜透析を行い、 更に遠心分離を行つ て澄明な液 と した。
    [0044] こ の抗 ト ロ ン ビ ン - ΙΠの 1 V 水溶液に マ ン ニ ト
    [0045] V". v W
    [0046] —ノレ 2 V とと クク ェェ ンン酸ナ ト リ ウ ム 0.2 v を加え、 塩化ナ ト リ ウ ム力； 0.5 v に る よ う に少量の冷蒸 留水で希釈し 、 1 N の水酸化ナ ト リ ゥ ムで PH 7.0 に調 整した後、 滅菌 した ミ リ ポア フ ィ ル タ 一で除菌^過し、 5 ,0 0 0 単位ずつ分注し、 凍結乾燥を行って乾.燥製剤 と した。
    [0047] 凍結乾燥後の力価は 4 9 5 0 単位で損失はみられな OMPI かった。 また室温で 2 4 か月 間以上放置して も溶解性 に変化 く 、 力価の損失も みられ ¾かった。
    [0048] 実施例 1 と同様に し て マ ウ ス に 1 0 , 0 0 0 単位 ζ を投与して 7 日間観察を続けたが異常はな く 、 正常に 体重は増加し安全であった。 又同 じ溶解液を家兎に 2 ,0 0 0 単位 を投与して 2 4 時間観察したが、 異
    [0049] I¾ よ P/ られ ¾かつた。
    [0050] 実施例 δ
    [0051] 実施例 1 で得られた精製抗 ト ロ ン ピ ン - mの 1 /V 水溶液にグ リ シ ン 1 WZV ， 塩化ナ ト リ ウ ム 0 , 2 w V °h および ヒ ト アル ミ ン 1 WZV とを加え、 PHを
    [0052] 7 2 に調整した後 、 滅菌 ミ リ ポ ア フ ィ ル タ 一 で除菌^ 過し、 5 0 ,0 0 0 単位ずつ分注し、 凍結乾燥を行って 乾燥製剤と した。 乾燥後の力価の損失はる く かつ溶解 性も 良好であった
    [0053] 実施例 4 '
    [0054] 実施例 1 で得られた精製抗 ト ロ ン ピ ン - mの 1 V 水溶液に ゥ ロ キナーゼ （ ㈱ ミ ド リ 十字製 ） 0.5 V ^ ( 5 0 0 0 υ / ） 、 塩ィ匕ナ ト ·リ ウ ム 0 .5 v ^ お よびマ ン 二 卜 一ノレ W
    [0055] 1 WZV と を加え、 pHを 7.2 に調製 した後、 滅菌 ミ リ ボア フ ィ ル タ 一で除菌 過を行い、
    [0056] 5 0 , 0 0 0単位ずつ分注し、 凍結乾燥を行って乾燥製 剤と した 。 乾燥後の力価の損失はる く 、 かつ溶解性も 良好であつた。 又 3 7 °Cで 2 4 か月 間放置し て も抗 ト ロ ン ビ ン - IIIの活性は安定であった。 実施例 5
    [0057] ゥ ロ キ ナーゼの代 り にへパ リ ン 0 . 1 v を使用し た以外は実施例 4 を く り かえし、 乾燥製剤を得た。 乾 燥後の力価の損失はな く 、 かつ溶解性も 良好であった c 又 3 7 °Cで 2 4 か月 間放置して も抗 ト 口 ン ピ ン - ]]！の 活性は安定であつた。 - 実験例
    [0058] 実施例 1 に よ り 精製回収した抗 ト ロ ン ピ ン - IIを使 用 し、 各種安定化剤の添加に よ る経時安定性を比較実 験 .した。 こ の実験は抗 ト 口 ン ピ ン - ΏΙ の液状パルクに 各種安定化剤を添加して凍結乾燥を行 、 乾燥前の活 性を 1 0 0 と して乾燥直後の活性残存率及び 5 7 °Cで の 1 年間の経時試験に よ る活性残存率を調べた。 試料 は抗 ト ロ ン ピ ン - m 5 ο , ο 0 0 単位を含有する 1 の水溶液 （ 0 .5 WZV ） を PH 7 . 5 〜 7 .7 に調整し、 各 種安定化剤を表中に記入した割合で添加した。 これら の実験結果をま と める と第 1 表の通 り である。
    [0059] 活 性 残 存 率 安定化剤及びその混入割合
    [0060] 乾燥直後 5 力 月 ό 力 月 1 2力月 アルブミ ン （ 1 % ) .' 100 100 100 100 アルブミ ン （ 1 % ) と
    [0061] 塩化ナト リ ウム （ 0.5^) 108 105 100 100 塩化ナト リ ウム （ 1%) 101 101 102 101 ァルブ ミ ン （1%)と.
    [0062] クェン酸ナト 11ゥ厶 Α , Λ 100 103 102 100 クェン酸ナトリウム（ 1.0%) 100 100 101 102 マンニ ト一ノレ ( 1 ^ ) 100 105 101 100 マンニ ト 一ル （ 1%)と
    [0063] シユウ酸力リ ゥム （0.5%) 100 100 101 101 ゼ ラ チ ン ·（ 1 % ) 101 101 102 102 リ ジ ン （ 1.5%) 100 100 100 101 ア ルブミ ン （ 1 % )と
    [0064] クェン酸ナトリウム（0.4%)と 102 105 105 102 塩化ナト リ ウム （0.5%) 無 添 カロ 67 - 00 0 0
    权利要求:
    Claims

    SB 求 の 範 囲
    1. 安定剤 と して蛋 白質、 糖類、 ア ミ ノ酸、 無機塩 抗及剤
    び有機酸塩 よ り 選ばれた少 く と も 1 種の有効量及び ト ロ ン ピ ン - DI の有効量を含む抗 ト ロ ン ビ ン乾燥製 o
    2. 安定剤の量が抗 ト π ン ビ ン - ΠΙの 1 重量部に対 して 0 . 1 〜 5 . 0 重量部である請求の範囲第 1 項の抗 ト ン ピ ン乾燥製剤。
    5. 肝炎 ウ ィ ル ス の不活化加熱処理をされた請求の 囲第 1 項の抗 ト 口 ン ピ ン乾燥製剤。
    4. 安定剤が蛋 白質、 糖類及びア ミ ノ酸よ り 選ばれ た少 く と も 1 種、 及び無機塩及び有機酸塩よ り 選ばれ た少 く と も 1 種の混合物である請求の範囲第 1 項の抗 口 ン ピ ン乾燥製剤。
    5. 蛋 白質、 糖類及びア ミ ノ酸よ り 選ばれた少 く と 1 種の安定剤の量が賦形剤と して作用するに十分る である請求の範囲第 4項の抗 ト 口 ン ピ ン乾燥製剤。
    6. 蛋 白質が、 ア ルブ ミ ン ， グ ロ リ ン ， フ イ ブ リ 人 一ゲ ン ， ゥ 口 キ ナ ー ゼ ， フ。 ラ ス ミ ノ ーゲ ン及びゼラ チ ンから選ばれた少 く と も 1 種である請求の範囲第 1 の抗 ト Π ン ピ ン乾燥製剤。
    7. 糖類力； マ 二 ト ー ノレ ， ク、、 ノレ コ ー ス ， サ ッ カ ロ ー ス 及びへパ リ ンから遺ばれた少 く と も 1 種である.請求の 囲第 1 項の抗 ト 口 ン ビ ン乾燥製剤。
    8. ア ミ ノ酸がグ リ シ ン及び リ ジ ンから選ばれた少 く と も 1 種である請求の範囲第 1 項の抗 ト ロ ン ピ ン乾 燥製剤。
    9. 無機塩が塩化ナ ト リ ウ ム ， 塩ィ匕カ リ ウ ム ， リ ン 酸ナ ト リ ウ ム ， リ ン酸 力 リ ウ ム及び炭酸水素ナ ト リ ゥ ムから選ばれた少 く と も 1 種である請求の範囲第 1 項 の抗 ト ロ ン ピ ン乾燥製剤。
    10. 有機酸塩がクェン駿塩，酢酸塩及びシ ュ ゥ酸塩か ら選ばれた少 く と も 1 種である請求の範囲第 1 項の抗 ト ロ ン ピ ン乾燥製剤。
    1 1. 安定剤と して蛋 白質、 糖類、 ア ミ ノ 酸、 無機塩 及び有機酸塩よ り 選ばれた少 く と も 1 種の有効量の存 在下に抗 ト ロ ン ビ ン - ΠΙを主成分と して含む水溶液を 凍結乾燥する こ と を特徵とする抗 ト 口 ン ピ ン乾燥製剤 の製法。
    12. 水溶液の PHが 0 .2 〜 9 . 0 である請求の範囲第
    1 1 項に よ る方法。
    15. 安定剤 と抗 ト ロ ン ピ ン - ΙΠを含む水溶液が凍結 乾燥の前に肝炎 ウ ィ ル ス の不活化加熱処理にかけられ る請求の範囲第 1 1 項に よ る方法。
    1 . 安定剤と抗 ト ロ ン ピ ン - mを含む水溶液が 0 . 1 〜 3 . 0 倍等張液であ る請求の範囲第 1 0 項に よ る方法。
    15. D I c及び脱 フ イ リ ン症治療のための請求の 範囲第 1 項の抗 ト ロ ン ピ ン乾燥製剤の使用。 .
    OMPI
    、 W1PO一-
    类似技术:
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    NL181781B|1987-06-01|
    NL181781C|1987-11-02|
    SE8101065L|1981-02-17|
    JPS5495715A|1979-07-28|
    GB2064545A|1981-06-17|
    CA1126652A|1982-06-29|
    BE877439A1||
    US4340589A|1982-07-20|
    CA1126652A1||
    FR2460138A1|1981-01-23|
    SE459784B|1989-08-07|
    NL7905220A|1981-01-06|
    FR2460138B1|1982-10-08|
    JPS597693B2|1984-02-20|
    BE877439A|1979-11-05|
    GB2064545B|1983-03-09|
    CH645537A5|1984-10-15|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1980-12-24| AK| Designated states|Designated state(s): CH DE GB SE US |
    1982-01-28| RET| De translation (de og part 6b)|Ref country code: DE Ref document number: 2953703 Date of ref document: 19820128 Format of ref document f/p: P |
    优先权:
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    JP53000714A|JPS597693B2|1978-01-07|1978-01-07||
    WOJP79/00154||1979-06-18||DE19792953703| DE2953703A1|1979-06-18|1979-06-18|Antithrombin preparation and process for obtaining same|
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